Nowości w diabetologii 08.2018

19.12.2018

Nowości w diabetologii 08.2018

prof. Józef Drzewoski

Światowa Organizacja Zdrowia zabiera głos w sprawie wyboru leków hipoglikemizujących drugiej i trzeciej linii w terapii cukrzycy.

Niedawno ukazał się obszerny dokument ilustrujący stanowisko WHO w sprawie wyboru leków drugiej i trzeciej linii w terapii cukrzycy u osób dorosłych niebędących w ciąży- „Guidelines on second- and third-line medicines and type of insulin for the control of blood glucose levels in non-pregnant adults with diabetes mellitus” Geneva: World Health Organization: 2018. Licence:CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Ze względu na bezdyskusyjnie wysoką pozycję tej organizacji w zakresie ogólnoświatowej polityki zdrowotnej oraz przeprowadzenie przez powołaną grupę ekspertów niezwykle dokładną analizę dowodów medycznych dotyczących bezpieczeństwa, skuteczności oraz wskaźnika koszt : efektywność poszczególnych klas leków hipoglikemizujących, przytoczę najważniejsze punkty tego opracowania:
1.Głównym celem wytycznych jest ułatwienie podejmowania decyzji dotyczącej farmakoterapii cukrzycy typu 1 i typu 2 na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej, zwłaszcza w krajach o stosunkowo niskim poziomie rozwoju ekonomicznego.
2.Wytyczne są skierowane do polityków, osób opracowujących narodowe programy opieki diabetologicznej, klinicystów i pracowników opieki zdrowotnej odpowiedzialnych za wdrażanie lokalnych metod leczenia cukrzycy w warunkach ograniczonych środków finansowych
3.Wytyczne dotyczące leczenia cukrzycy zawarte w omawianym dokumencie są zgodne z podejściem WHO do ochrony zdrowia to jest zapewnienie realizacji potrzeb medycznych na poziomie całej populacji nie zaś nakierowaniu ich na potrzeby jednostki.
4.Wytyczne opracowano zgodnie z wymogami GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation ) – metody umożliwiającej jakościową ocenę rekomendacji. Kluczowymi elementami tej metody są: konieczność zaangażowania interdyscyplinarnej grupy ekspertów, korzystanie z przeglądów systemowych dowodów naukowych oraz zdecydowane powiązane wytycznych z dowodami naukowymi klasyfikowanymi zgodnie z ich siłą (Evidens Based Medicine Pyramid).

5.Wytyczne WHO stwarzają możliwość dostępu jak najszerszej grupy chorych do opieki medycznej i leków. Przygotowane są w sposób możliwie najprostszy, ułatwiający ich wykorzystanie w codziennej praktyce lekarskiej. Balansują najlepsze, udowodnione standardy opieki medycznej z możliwościami opieki medycznej w warunkach ograniczonych możliwości finansowych państwa i indywidualnego chorego.
6.Wytyczne WHO dostarczają solidnej podstawy do wyboru leków kontrolujących stężenie glukozy we krwi.
7.Pierwsza linia leczenia cukrzycy typu 2 obejmuje stosowanie diety i wysiłku fizycznego w połączeniu z metforminą (jeżeli są przeciwwskazania lub nietolerancja zastosuj pochodne sulfonylomocznika (PSU).
8.(PSU), poza glibenklamidem u osób ≥ 60. r.ż., stanowią drugą linię terapeutyczną lub pierwszą w przypadku przeciwwskazań do stosowania metforminy lub jej nietolerancji.
9.W przypadku braku uzyskania dobrej kontroli glikemii pomimo stosowania metforminy i/lub PSU mogą być dodane nowsze generacje leków hipoglikemizujących : inhibitory DPP-4, inhibitory SGLT-2 i tiazolidinediony .
10.Insulina ludzka jest kwalifikowana jako lek 1 linii w terapii cukrzycy typu 1 i jako lek drugiej i trzeciej linii w terapii cukrzycy typu 2
11.Wszystkie oceniane nowsze leki hipoglikemizuące dodane do metforminy powodują podobną w skali redukcję HbA1c w porównaniu z placebo.
12.Inhibitory DPP-4 są mniej skuteczne w obniżaniu HbA1c niż PSU.
13.Wzmocnienie leczenia metforminą poprzez dodanie inhibitorów DPP-4 lub inhibitorów SGLT-2 łączy się z mniejszym ryzykiem hipoglikemii w porównaniu z PSU.
14.W przypadku dołączenia inhibitorów DPP-4 lub inhibitorów SGLT-2 do metforminy obserwuje się spadek masy ciała.
15.W wyniku dołączenia TZDs lub insuliny bazalnej do leczenia metforminą obserwuje się przyrost masy ciała.
16.Dodanie insuliny bazalnej do metforminy powoduje największe zmniejszenie odsetka HbA1c, zwiększając jednocześnie ryzyko ciężkiej hipoglikemii.
17.Celem leczenia jest osiągnięcie glikemii na czczo 18.U dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2, u których nie udało się osiągnąć założonego celu kontroli glikemii, WHO rekomenduje włączenie insulin ludzkich (silna rekomendacja, słabe dowody).
19.W przypadku problemów ze stosowaniem insuliny (np. pacjent samotny, zależny od pomocy innych osób) mogą być dodane do metforminy nowe leki hipoglikemizujące (słaba rekomendacja, bardzo słabe dowody).
20.U chorych z typem 1 lub 2 cukrzycy, którzy doznają częstych ostrych hipoglikemii w trakcie leczenia insuliną ludzką można rozważyć dodanie analogów insuliny (zalecenie jest słabe z powodu niedostatku lub niskiej jakości dostępnych dowodów medycznych oraz braku długoterminowych badań klinicznych oceniających wpływ analogów na „twarde punkty końcowe” – incydenty sercowo-naczyniowe i śmiertelność)
21.Nowe grupy doustnych leków hipoglikemizujących: tiazolidynediony, inhibitory DPP-4 i inhibitory kotransportera 2 sodowo- glukozowego są znacznie droższe niż starsze generacje i dlatego w krajach o niskim rozwoju ekonomicznym, choć nie tylko, są niedostępne dla większości chorych na cukrzycę.. To samo dotyczy analogów insuliny.
122.Budżet niektórych słabo rozwiniętych krajów jest prawie całkowicie przeznaczony na analogi, prowadząc do braku insuliny dla części chorych, którzy jej potrzebują.
23.W niektórych krajach rozwijających osobiste wydatki na leki przez chorych na cukrzycę są katastrofalnie wysokie w porównaniu z osobami bez cukrzycy.
24.Wyniki badań sponsorowanych przez producentów analogów wskazują, że leczenia analogami vs insulina NPH cukrzycy typu 1 jest kosztowo efektywne. Natomiast niezależne analizy tego współczynnika dla analogów długodziałających insulin nie potwierdziły tych wyników
25. Podobnie rozbieżne obserwacje dotyczą współczynnika efektywności kosztów w odniesieniu do analogów długodziałających vs insulin NPH w leczeniu cukrzycy typu 2.
26. Analogi insulin szybkodziałających są kosztowo efektywne w porównaniu z insuliną regularną w terapii cukrzycy typu 1.
27. Leczenie cukrzycy typu 2 insuliną aspart nie zaś insuliną lispro jest kosztowo efektywne w porównaniu z regularną insuliną ludzką.
28. Analizy sponsorowane przez producentów przeprowadzone w krajach bogatych wskazują na koszt/efektywność leczenia metforminy w połączeniu z gliptynami w porównaniu do połączenia metforminy z PSU. Niezalezna analiza nie potwierdziła tego wyniku.
29. Sponsorowane badania porównujące współczynniki efektywności kosztów połączenia metforminy z dapagliflozyną wskazuje na przewagę tego połączenia nad metformina + PSU.
30. Badanie sponsorowane przez przemysł przeprowadzone w Polsce wskazało na przewagę w zakresie współczynnika efektywności kosztów
połączenia saksagliptyny z metforminą nad leczeniem insulin + metformina oraz przewagę połączenia saksagliptyny z PSU nad polaczeniem insulin+ PSU
31.. Żaden z nowszych, doustnych leków hipoglikemizujących nie jest umieszczony jako lek 1 linii w zaleceniach obowiązujących w krajach dobrze rozwiniętych.
32. W niektórych krajach nowsze leki hipoglikemizujące zostały uznane za właściwe do zastosowania w celu intensyfikacji leczenia i wymienialne z PSU i insuliną ludzką
33. Brak mocnych dowodów wskazujących na przewagę nowszych doustnych leków hipoglikemizujących nad metforminą i sulfonylomocznikami w pierwszej linii terapeutycznej zadecydował, że nie zostały one umieszczone na liście leków niezbędnych (Essential Medicines List). Na liście tej nie znajdują się także analogi insuliny. Natomiast insulina ludzka (regularna i NPH) znajdują się na niej od wielu lat

*silna rekomendacja – przekonanie, że efekty pożądane wynikające ze stosowania się do wytycznych przeważają nad skutkami niepożądanymi.
*słabe lub warunkowa rekomendacja - brak przekonania, że pożądane skutki wynikające ze stosowania się do zaleceń przeważają nad efektami niepożądanym, co uniemożliwia osiągnięcie kompromisu.

Tabela 1.
Algorytm wyboru leków hipoglikemizujących w drugiej I trzeciej linii farmakoterapii cukrzycy typu 2

Pierwsza linia – dieta+ wysiłek fizyczny
+
METFORMINA (w przypadku przeciwwskazań do stosowania metforminy lub jej nietolerancji zastosuj PSU)

Druga linia - Jeżeli chory na cukrzycę typu 2 nie osiągnął założonego celu terapeutycznego dodaj PSU. Leki nowszej generacji (np. gliklazyd) zaleca się u osób o dużym ryzyku rozwoju hipoglikemii, zagrożonych upadkami, żyjących samotnie, prowadzących samochody i sterujących różne pojazdy w ramach wykonywanej pracy )
Unikaj glibenklamidu u pacjentów ≥ 60 r. ż.
Włącz INSULINĘ** (insulinę ludzką regularną lub NPH) u chorego na cukrzycę typu 2 jeżeli nie osiągnł on dobrej kontroli glikemii przy stosowaniu metforminy i/lub PSU. Jeżeli istnieją istotne powody ograniczjące możliwość stosowania Insuliny przez określonego chorego (np. żyjącego samotnie, z ograniczeniami psychofizycznymi, wymagającego pomocy osób drugich przy iniekcjach insuliny) można do metforminy dodać inhibitor DPP-4, inhibitor SGLT-2 lub TZD ( w Polsce dopuszczony do obrotu jedynie pioglitazon).
Trzecia linia
Stosuj INSULINĘ LUDZKĄ u chorych na cukrzycę typu 1 oraz u chorych na cukrzycę typu 2, u których są wskazania do jej podania (silna rekomendacja ponieważ brakuje dowodów na lepszą efektywność analogów a dostęp do insulin ludzkiej jest łatwiejszy).
U chorych na cukrzycę typu 1 lub typu 2 leczonych insuliną ludzką, którzy doznają częstych epizodów ciężkiej hipoglikemii, rozważ włączenie długodziałającego analogu (słaba rekomendacja, ponieważ dowody na mniejsze ryzyko ciężkich hipoglikemii mają charakter umiarkowanych)
Komentarz
Liczba chorych na cukrzycę w wymiarze globalnym przekroczyła 400 milionów a choroba ta była bezpośrednią przyczyną przedwczesnego zgonu 1.6 miliona chorych, głównie z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. Alarmujący wzrost zachorowań na cukrzycę jest spowodowany w głównej mierze dynamicznie narastającą zachorowalnością w krajach o niskim poziomie rozwoju ekonomicznego. Jednocześnie obserwuje się bardzo szybkie tempo wydatków na terapię cukrzycy i jej powikłań. Z jednej strony zjawisko to można próbować zrozumieć. W ostatnich latach wprowadzono do leczenia cukrzycy kilka nowych klas tych leków zarówno w postaci doustnej, jak i podawanych drogą iniekcji podskórnych lub inhalacji. W rozwój leków innowacyjnych zainwestowano ogromne środki finansowe, liczone w miliardach dolarów. Nie powinno zatem dziwić, że ich producenci starają się odzyskać je jak najszybciej. Z drugiej jednak strony, trudny do zrozumienia jest wzrost kosztów analogów insulin tym bardziej, że niektóre z nich znajdują się na rynku farmaceutycznym już od blisko 20 lat. Informacje na ten temat, napływające z niektórych krajów, zwłaszcza z USA są alarmujące. Wykazano, że w ciągu ostatnich 10 lat wzrosły one 2 krotnie.
Narastająca z każdym rokiem liczba chorych na cukrzycę zwiększa zapotrzebowanie na insulinę. W wielu krajach zaczyna jednak brakować tego kluczowego leku lub staje się on niedostępny dla pewnej grupy chorych, których po prostu nie stać na jego zakup. W dużej mierze przyczyną niedostepności insulin jest fakt, że w niektórych biednych krajach (choć nie tylko) rynek insulin, jest według opinii WHO, opanowany przez trzy gigantyczne firmy farmaceutyczne. Pozycja i presja wywierana przez monopolistów na różne środowiska skutkowała tym, że analogi pojawiły się na listach leków refundowanych. W tej sytuacji lekarze coraz rzadziej przepisują chorym na cukrzycę zwłaszcza typu 2 insuliny ludzkie, znacznie tańsze od analogów. W efekcie analogi zużywają ponad 90% budżetu krajowego przeznaczonego na zakup zróżnicowanego asortymentu insulin. Tymczasem wyniki wysokiej jakości przeglądów systematycznych i meta-analiz dotyczące porównania skutków działania insulin ludzkiej i analogów w cukrzycy typu, nie wykazują zasadniczych różnic między nimi. Odnosi się to nie tylko do stopnia redukcji HbA1c. Wskazywana przez wyniki niektórych badań mniejsza częstość występowania ciężkich hipoglikemii nie znajduje także wsparcia w obserwacjach innych klinicystów. Najmniej wątpliwości wzbudza mniejsze zagrożenie występowania niedocukrzeń nocnych u chorych leczonych analogami długodziałającymi w porównaniu z insulinami ludzkimi.
Niezależne analizy kosztów efektywności nie wskazują na przewagę analogów nad insulinami ludzkimi, zwłaszcza w cukrzycy typu 2. Wobec tej sytuacji, w celu poprawy dostępności chorych do insulin, WHO zaleca szersze wykorzystanie insulin ludzkiej, znacznie tańszej od analogów, w terapii cukrzycy typu 2 u osób dorosłych.
Aktualne szacunki WHO wskazują, że spośród ponad 400 milionów chorych na cukrzycę aż 85-90% ma rozpoznawaną cukrzycę typu 2. Liczba chorych z tym typem cukrzycy wynosi zatem co najmniej 360 milionów. Cukrzyca typu 2 ma charakter progresywny i w pewnym okresie jej naturalnego rozwoju od 16 do 24% chorych będzie wymagało leczenia insuliną. Odsetek ten zapewne będzie wzrastał. Przyczyni się do tego proces starzenia się społeczeństw, któremu towarzyszy większa zapadalność na cukrzycę. Ponadto wiele organizacji międzynarodowych i krajowych towarzystw diabetologicznych umieszcza obecnie insulinę już na 2 etapie algorytmu leczenia cukrzycy. Uważa się bowiem, że intensyfikacja leczenia poprzez włączenie insulin na wcześniejszym etapie rozwoju cukrzycy może ochraniać komórki beta przed apoptozą i tym samym spowolnić progresję choroby i rozwój jej przewlekłych powikłań. Wypełnianie tych zaleceń będzie skutkowało zwiększeniem zapotrzebowania na insulinę. Zwiększały się będą także dochody producentów.
Najnowsze wytyczne utrzymują metforminę na pozycji leku pierwszego wyboru w monoterapii cukrzycy typu 2 u osób dorosłych. Nie wydaje się, aby pozycja tego leku, obecnego na rynku farmaceutycznym od 60 lat, była zagrożona. Uwzględniąjąc jednak wyniki badań EMPA-REG OUTCOME, LEADER I SUSTAIN powstały podstawy do rozważenia dołączenia nowszych leków hipoglikemizujących do metforminy już we pierwszym etapie cukrzycy u chorych dużego ryzyka kardiologicznego (duża wartość 10-letniego risk score). W wytycznych WHO istnieje możliwość wykorzystania tych leków w drugiej linii terapeutycznej, ale tylko w przypadku jeżeli nie można z jakiś powodów wdrożyć leczenia insuliną ludzką. Niestety, dostępność nowszych leków, i to nie tylko w krajach biednych, ale i w rozwiniętych, do których dołączona została także Polska, nie jest powszechna.
Według opini grupy ekspertów WHO nowsze generacje PSU (gliklazyd, glimepiryd, glipizyd) powinny zachować swoją wysoką pozycję w terapi cukrzycy typu 2. Przemawiają za tym: kilkudziesięcioletnie doświadczenie z ich stosowaniem, istotny wpływ na obniżenie HbA1c, przy ograniczonym ryzyku rozwoju ciężkich niedocukrzeń, ogólna dostępność i niska cena. Ważny argument za utrzymaniem ich w drugiej linii terapeutycznej są wyniki meta-analiz nie wskazujących na przewagę nowszych doustnych leków przeciwcukrzycowych. Wytyczne wskazują, że w przypadkach, w których metformina nie może być stosowana, PSU wchodzą do pierwszej linii terapii.
Nowsze leki hipoglikemizujące, choć nie wszystkie, wykazują działanie kardioprotekcyjne, niezależne od wpływu na glikemię. W wyniku dołączenia niektórych leków z grupy inhibitorów SGLT-2 I antagonistów GLP-1 do standardowego leczenia cukrzycy typu 2 zmniejszyło się istotnie ryzyko powikłań dużych incydentów naczyniowych a także śmiertelność całkowita, w tym z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ta spektakularna odpowiedź na leczenie dotyczyła przede wszystkim chorych obciążonych dużym ryzykiem kardiologicznym. Warto podkreślić jednak, że wyniki w grupie leczonej nowszymi lekami hipoglikemizującymi odnoszono do grupy chorych otrzymujących placebo. Dla potwierdzenia niezwykle pożądanych skutków działania flozyn i inkretynomimetyków konieczne jest przeprowadzenie dalszych długotrwałych badań porównujące skutki ich działania z lekami starszych generacji nie zaś z placebo. Obejmować one powinny także duże grupy chorych bez powikłań hiperglikemii.
Podsumowując, WHO zwraca uwagę, że wyniki badań sponsorowanych przez firmy farmaceutyczych wskazują, z nielicznymi wyjątkami, że nowsze leki hipoglikemizujące są warte ceny, którą za nie się płaci w porównaniu z lekami starszych generacji. Opinie te nie zawsze pokrywają się w istotnym stopniu z wnioskami wypływajacymi z badań niezależnych.
Zgodnie z intencją najnowsze wytyczne WHO powinny ułatwić politykom, administracji państwowej i krajowym zespołom specjalistów opracowanie zaleceń do leczenia cukrzycy, które umożliwią wszystkim chorym dostęp do tańszych, skutecznych, starszych leków hipoglikemizujących. Wraz z poprawą sytuacji ekonomicznej stworzą się zapewne możliwości dostępu znacznie szerszej grupy chorych do niezwykle obiecujących leków innowacyjnych. Czego ja, i z pewnością wszyscy zajmujący się leczeniem cukrzycy, a szczególnie chorzy, pragniemy aby stało się to jak najszybciej także i w Polsce.

wróć